Endokanabinoidni sistem u ljudskom telu – Studije i osnove otkrića

ENDOKANABINOIDNI SISTEM – Upoznajte naše telo:
Kanabis i njegova jedinstvena hemijska jedinjenja proizvedena u biljci, pod nazivom kanabinoidi, u središtu su jednog od najuzbudljivijih (i nepriznatih) dešavanja i otkrića moderne nauke, posebno u molekularnoj biologiji, medicinskoj primeni i genetici.

Upravo su istraživanja o dejstvu marihuane direktno dovela do otkrića molekularnog signalnog sistema u ljudskom mozgu i telu – tzv. endokanabinoidnog sistema receptora – odnosno sistema signalizacije u mozgu; načina na koji nervne ćelije komuniciraju, a koji pomoću endokanabinoida igraju važnu ulogu u regulisanju širokog spektra fizioloških procesa.

Počev od majčinog mleka koje sadrži obilje endokanabinoida, preko razvoja mozga, mišića i kostiju, do kontrolisanja imuniteta i funkcija poput gladi, sna, upala, stresa, krvnog pritiska, telesne temperature, metabolizma glikoze, gustoće kostiju, funkcija creva, reproduktivne plodnosti, cirkadijskih ritmova, raspoloženja i još mnogo toga.

Očekivana globalna Legalizacija kanabisa zapravo predstavlja ‘legalizaciju’ osnovnih molekula pomoću kojih živimo i koji se nalaze u našem organizmu, od majčine utrobe. Njihov nedostatak, tj. manje lučenje najčešće znači i bolest.

Kod svih obolelih od kancera je uočen veliki manjak endokanabinoida i njihovih receptora, posebno u napadnutim organima.
Jednostavnim unosom fitokanabinoida, tj. koncentrisanog ulja od cvetova kanabisa sa visokim % THC-a, uzrokuje se povećenje broja receptora preko kojih kanabinoidi dejstvuju na ćelije kancera onemogućavajući im reprodukciju, prenos genetskog materjala na zdrave ćelije i uzroku smrt ćelija kancera – Apoptozu, ne oštećujući pritom zdrave ćelije.

 

Istorija otkrića endokanabinoidnog sustava

Godine 1964. Rafael Mešulam s Hebrejskog univerziteta u Jerusalimu identifikovao je delta-9-tetrahidrokanabinol (THC) u marihuani. Sljedeći korak bio je identifikovati receptor ili receptore na koje se THC veže.

Receptori su mali proteini ugrađeni u membrane svih ćelija, uključujući i neurone, i kada se specifični molekuli na njih vežu, pristajući jedno u drugo kao komadići slagalice, pojavljuju se promene u ćeliji. Neki receptori imaju pore ili kanale ispunjene vodom koji omogućavaju jonima da prijeđu u ćelije ili izađu iz njih. Ove vrste receptora rade na principu promene relativnog napona unutar i izvan ćelije. Drugi receptori nemaju takve kanale, ali su spojeni na specijalizovane G proteine. Oni predstavljaju veliku porodicu koja pokreće celi niz biohemijskih signalinih kaskada unutar ćelije, što često rezultira promenama u jonskim kanalima.

Studija sprovedena 1988. na Medicinskom fakultetu Univerziteta St. Luis utvrdila je da mozak sisara ima obilje ćelija receptora, specijalizovanih molekula proteina ugrađenih u ćelijske membrane, koji farmakološki reaguju na jedinjenja iz kanabisa. Alin C. Hovlet i njene kolege sa Univerziteta St. Luis pričvrstili su radioaktivnu oznaku na hemijski derivat THC-a i pratili kuda to jedinjenje u mozgu pacova odlazi. Otkrili su da se veže na ono što će se zvati kanabinoidni receptor, poznatiji kao CB1. Na temelju tog nalaza i rada Majlsa Herkinhema sa Nacionalnog Instituta Zdravlja (NIH), Lisa Matsuda, takođe s NIH-a, klonirala je CB1 receptor. Važnost CB1 u delovanju THC-a dokazana je od strane dvoje naučnika koji su nezavisno jedan od drugog došli do istog otkrića, kada su uzgojili miševe koji nisu imali ovaj receptor. Oba su istražitelja otkrila da THC nije imao gotovo nikakav učinak kada se primjenjuje kod takvih miševa: jedinjenje se nije imalo na šta vezati i stoga nije moglo pokrenuti bilo kakvu aktivnost. Otkriven je i drugi kanabinoidni receptor – CB2 – no on deluje samo izvan mozga i leđne moždine i uključen je u imunološki sistem.

Istražujući dalje CB1, naučnici su uvideli da su oni među najzastupljenijim receptorima vezanim na G proteine u mozgu. Njihova najveća gustina nalazi se u moždanoj kori, hipokampusu, hipotalamusu, malom mozgu, bazalnim ganglijama, moždanom deblu, kičmenoj moždini i amigdali. Ovakva raspodela objašnjava različite efekte marihuane, njena psihoaktivna snaga proizlazi iz njenog delovanja u moždanoj kori, kao i medicinska. Slabljenje pamćenja je ukorenjeno u hipokampusu, strukturi bitnoj za formiranje memorije. Ona takođe izaziva motorne disfunkcije, delujući na centre za kontrolu kretanja u mozgu. Delovanjem u moždanom deblu i kičmenoj moždini dovodi do smanjenja boli, a moždano deblo kontroliše i refleks povraćanja. Hipotalamus je uključen u apetit, a amigdala u emocionalnim reakcijama. Marihuana očito ima toliko učinka jer deluje svuda u telu.
Tokom vremena istraživanjima se dolazi i do informacija o tačnim CB1 neuronskim lokacijama. Otkriveno je da se receptori kanabinoida pojavljuju samo na određenim neuronima i u vrlo specifičnim položajima na tim neuronima. Gusto su raspoređeni na neuronima koji otpuštaju gama-aminobutričnu kiselinu (GABA), koja je glavni inhibitorni neurotransmiter mozga. Također, CB1 je smješten u blizini sinapse, kontaktne točke između dva neurona. Ovaj položaj sugeriše da je kanabinoidni receptor nekako uključen u prenos signala putem GABA sinapsi. Ali, zašto nervni sistem signalizacije uključuje receptor za nešto što proizvodi biljka?

Godine 1992. – 28 godina nakon što je identifikovao THC – Mešulam je otkrio malu masnu kiselinu koja se proizvodi u mozgu i koja se veže na CB1 i oponaša sve aktivnosti marihuane. Nazvao ju je ‘Anandamid’, po sanskrtskoj riječi ananda, što znači blaženstvo. Kasnije su drugi istraživači otkrili još jedan lipid, 2-arahidonil glicerid (2-AG), koji je još zastupljeniji u određenim područjima mozga od anandamida. Oba jedinjenja smatraju se glavnim endogenim kanabinoidima, odnosno endokanabinoidima.  Kasnije su identifikovani i drugi endogeni kanabinoidi, ali njihove su uloge još uvek nepoznate. Očito je da su se dva kanabinoidna receptora razvijala paralelno uz endokanabioide kao dio prirodnog ćelijskog komunikacijskog sistema. Ono što je neverovatno jeste to da je marihuana toliko nalik endokanabinoidima da je u stanju aktivirati kanabinoidne receptore.

Konvencionalni neurotransmiteri su rastvorljivi u vodi i uskladišteni su u visokim koncentracijama u malim mehurićima, dok čekaju da budu otpušteni iz neurona. Kada neuron pošalje električni signal kroz akson prema presinaptičkom terminalu, neurotransmiteri koji su oslobođeni iz mehurića moraju preći maleni međustanični prostor – sinaptičke pukotine – kako bi stigli na receptore (postsinaptički terminali) na površinu primaoca. Nasuprot tome, endokanabinoidi su masti i oni nisu uskladišteni, već su brzo sintetizuju od komponenti ćelijske membrane. Potom se otpuštaju s više mesta po celoj ćeliji, kada poraste nivo kalcijuma unutar neurona ili kada se aktiviraju određeni receptori spojeni s G proteinom.

Kao nekonvencionalni neurotransmiteri, kanabinoidi su dugo godina predstavljali pravu misteriju, njihova uloga koju imaju u mozgu jednostavno nije bila shvaćena sve dok se početkom 1990-tih godina nije pojavio odgovor. Naučnici su tada pronašli nešto neobično dok su proučavali piramidalne neurone, glavne nervne ćelije u hipokampusu. Kada nakratko koncentracija kalcijuma u ćelijama poraste, dolazni inhibitorni signali u obliku GABA koji dolaze iz drugih neurona se smanje.

Istovremeno, drugi naučnici s druge lokacije takođe su videli istu akciju u nervnim ćelijama u malom mozgu. Bila su to neočekivana zapažanja jer su sugerisala da ćelije primaoci nekako utiču na prenosne ćelije jer, koliko je poznato, signali u zrelom mozgu teku preko sinapsi u samo jednom smjeru: od presinaptičke stanice do postsinaptičke. Činilo se izglednim da je otkrivena nova vrsta neuronske komunikacije, pa su istraživači krenuli da razjasne taj fenomen. Tu su novu aktivnost nazvali indukovano depolarizacijsko suzbijanje inhibicije – DSI. Da bi se DSI dogodio, neki nepoznati glasnik bi morao putovali iz postsinaptičke stanice do presinaptičke GABA – oslobađajuće ćelije i nekako bi morao isključiti otpuštanje neurotransmitera.

Poznato je da se takva retrogradna signalizacija javlja samo tijekom razvoja nervnog sistema. Ukoliko je takva signalizacija uključena u interakcije kod odraslih neurona to bi bilo intrigantno otkriće, odnosno znak da možda takođe i drugi procesi u mozgu uključuju retrogradni prijenos. Retrogradna bi signalizacija mogla olakšati one vrste obrade neuronskih informacija koje je teško ili gotovo nemoguće postići konvencionalnom sinaptičkom transmisijom, zato je bilo važno shvatiti svojstva retrogradnog signala, ali njegov identitet je ostao neuhvatljiv. Tokom godina predloženo je bezbroj molekula, ali ni jedan od njih nije delovao prema predviđanjima.

Zatim su 2001. godine dva istraživačka tima naučnika, nezavisno jedan od drugog, istovremeno otkrili da se 2-AG savršeno uklapa u kriterijum ‘nepoznatog glasnika’. Obe grupe su otkrile da on blokira kanabinoidne receptore na presinaptičkim  ćelijama, sprečavajući DSI, i da istovremeno aktivira CB1 imitirajući DSI. Uskoro su pokazali, kao i neki drugi, da su miševi koji nemaju kanabinoidne receptore nesposobni za stvaranje DSI-a. Činjenica da se receptori nalaze na presinaptičkom terminalu GABA neurona sada je dobila smisao. Receptori su bili spremni otkriti i odgovoriti na endokanabioide puštene iz membrane obližnjih postsinaptičkih ćelija.

Tokom vremena DSI se pokazao kao važan aspekt aktivnosti mozga. Privremeno umrtvljujuća inhibicija poboljšava oblik učenja pod nazivom dugoročno potenciranje, što je proces kojim se informacije skladište kroz jačanje sinapsi. Takvo skladištenje i prenos informacija često uključuje male grupe neurona umjesto velikih neuronskih populacija, a endokanabinoidi su vrlo prikladni za delovanje na tim malim celinama. Kao molekuli koji se razgrađuju u masti, ne raspršuju se na velikim udaljenostima u vodenom vanćelijskom okruženju mozga. Mehanizmi za upijanje i razgradnju pomažu kako bi se osiguralo da djeluju u ograničenom prostoru kroz ograničeno razdoblje. Dakle, DSI, koji ima kratkotrajni lokalni učinak, omogućava pojedinačnim neuronima da se nakratko odvoje od svojih suseda i kodiraju informaciju.

Niz drugih nalaza upotpunjuje dodatne praznine u razumijevanju ćelijske funkcije endokanabioida. Naučnici su pokazali da kada se ovi neurotransmiteri vežu na CB1, oni mogu u nekim slučajevima da blokiraju presinaptičke ćelije od oslobađanja podražajnih neurotransmitera. Primjer, pronađeno je da u malom mozgu endokanabinoidi koji su na podražajnim nervnim završecima pomažu u regulisanju ogromnog broja sinapsi uključenih u koordiniranu motoriku i senzorne integracije.

Studije o delovanju endokanabinodinog sistema i kanabinoida

Zahvaljujući istraživanjima o marihuani došlo se i do presudnog otkrića endokanabinoidnog sistema, što je podstaklo brojna istraživanja o lekovitom delovanju marihuane. Ovim su razvijeni i lekovi na bazi kanabisa, poput onih za suzbijanje mučnine ili povećanje apetita kod ljudi podvrgnutih hemoterapiji, ali prava istraživanja su tek započela, ona koja bi spasila ili poboljšala živote mnogih ljudi, a najveća je prepreka to što je marihuana još uvijek stigmatizirana prvenstveno kao droga, a ne kao lek.

Čini se da su CB1 receptori prisutni kod svih vrsta kičmenjaka, što sugeriše da sistemi koji koriste marihuanu iz vlastitog mozga postoje već oko 500 milijuna godina. Tokom tog vremena endokanabinoidi su prilagođeni kako bi služili brojnim, često suptilnim funkcijama. Između ostalog, rezultati raznih studija dokazuju da su endokanabinoidi važni u eliminaciji loših osjećanja i bolova izazvanih podsećanjem na prošla iskustava. Otkrića ukazuju da je neuobičajeno niski broj kanabinoidnih receptora ili neispravno oslobađanje endogenih kanabinoida uključeno u posttraumatski stresni poremećaj, fobiju i neke oblike hroničnih bolova.

Dakle, naučili smo da oni ne utiču na razvoj straha, ali utiču na zaboravljanje straha, ne menjaju sposobnost hranjenja, ali utiču na želju za hranom. To nije ni izbliza sve, zapravo, endokanabinoidni sistem se sve više proučava, pa je na primer otkriveno i da embrion u razvoju ima rano izražene kanabinoidne receptore koji su osjetljivi na anandamid što se luči u materici. Ova signalizacija je važna za regulaciju tempiranja embrionalne implantacije i prijemčivost materice. Dokazano je da kod miševa anandamid kontroliše verovatnost implantacije na zidu materice. Kod ljudi verojatnost spontanog pobačaja povećava se ako je nivo anandamida u maternici previsok ili prenizak. Ovi rezultati pokazuju da uzimanje egzogenih (fito) kanabinoida, odnosno marihuane, može smanjiti verojatnoću trudnoće kod žena s visokim nivoom anandamida ali, sa druge strane, marihuana može i povećati verojatnoću za trudnoću kod žena čiji su nivoi anandamida preniski. U praksi osobe sa viškom anandamida i nemaju potrebu i retko koriste marihuanu.

Dokazano je i da endokanabinoidni sistem ima homeostatsku ulogu kontrolisanja metaboličkih funkcija poput skladištenja energije i transporta nutrijenata. Deluje na perifernim tkivima poput adipocita (stanice kože u obliku masnoća koje skladište prekomerne hranjive materije koje organizam nije iskoristio), hepatocita (ćelije jetre koje obavljaju niz ključnih funkcija za održavanje organizma u zdravom stanju), na gastrointestinalni trakt, skeletne mišiće i endokrini do pankreasa. Osim toga, deluje na usklađivanje osetljivosti na insulin te igra ulogu kod dijabetesa, pretilosti, ateroskleroze i karidovaskularnih poremećaja i stanja.

Ljudsko mleko je takođe bogato kanabinoidima koji igraju ulogu u učenju novorođenčeta kako da jede, stimulišući proces sisanja. Novorođene bebe koje se doje dobijaju dozu kanabinoida koji aktiviraju glad te potiču rast i razvoj. Kod slučajeva raka studije pokazuju da kanabinoidi i endonakabinoidni sistem igraju značajnu ulogu u inhibiciji proliferacije stanice raka i angiogenezi, smanjuju rast raka i širenje metastaza te izazivaju apoptozu. Zapažanja navode da postoji mogućnost da disregulacija endokanabinoidnog sistema uzrokuje rak, podstičući fiziološke uslove koji ćelijama raka omogućavaju da rastu i migriraju.

Endokanabinoidna signalizacija u delovima mozga povezana je sa složenom motorikom, kognicijom, učenjem i pamćenjem, regulacijom temperature i osjećaja bola kao i regulisanjem sna i budnosti. Modulisanje aktivnosti endokanabinoidnog sustava obećava terapeutski učinak ne samo u ranije navedenim funkcijama već i u širokom rasponu različitih bolesti i patoloških stanja, između ostalog kod poremećaja raspoloženja i anksioznosti, poremećaja kretanja, poput Parkinsonove bolesti i Huntingtonove bolesti, neuropatskih bolova, multiple skleroze i ozledama kičmene moždine, raka, ateroskleroze, srčanog infarkta, moždanog udara, hipertenzije, glaukoma, pretilosti i osteoporoze. Dokazi, pri tom, ukazuju da endokanabinoidi mogu funkcionisati kao neuromodulatori i imunomodulatori u imunološkom sustavu.

U svakom slučaju, ljudi imaju kanabinoidne receptore i endokanabinoide koji im savršeno odgovaraju, ali ukoliko oni zakažu tu na delo stupa marihuana čiji kanabinoidi isto tako savršeno odgovaraju ljudskim kanabinoidnim receptorima, čime se naše zdravlje dovodi u ravnotežu. To je cela tajna savršenog delovanja ove najiskoristivije biljke na svetu – konoplje. Ona je biljni odgovor na ljudski endokanabinoidni sistem, i to ne samo jedan njen sintetizovani deo, već celovita biljka jer više komponenti koje su prisutne u zdravoj hrani i biljkama podupiru jedna drugu u delovanju, pri čemu dolazi do sinergistički pozitivnog korisnog dejstva. Istovremeno, komponente biljke mogu biti manje delotvorne ili čak štetne ako se odvoje jedna od druge i izoluju iz celine, ili ako se samo određena komponenta sintetizuje.

Priroda se pobrinula da sve deluje u skladu i s razlogom poput ljudi s endokanabinoidnim sistemom i biljaka s kanabinoidima koji im savršeno odgovaraju, a jedino proučavanjem ovog uzajamnog delovanja može se doći do adekvatnog lečenja gotovo svake bolesti i stanja kod ljudi.

Korišćen je tekst Irene Dujmušić
TEKST IZVORNO OBJAVLJEN U SVJETLOSTI 135